刘邦被封为汉王后,萧何劝说刘邦以巴蜀为基地,与民休息，招纳贤才，然后还定三秦，再与项羽争夺天下，并推荐韩信为大将军。楚汉战争时，萧何以丞相专任关中事，他侍从太子，为法令约束，使关中成为汉军的巩固后方。楚汉相持于荥阳、成皋时，刘邦屡遭挫败，失军亡众，军无现粮，萧何及时调遣关中兵卒驰援，并转漕供给军用，保证了前线兵员粮饷的供应，促使战局发生了根本转机。因此，刘邦称帝后，以萧何功最高，位次第一,食邑八千户,悉封其父母兄弟十余人皆食邑。刘邦又以原订的三章约法不足以“御奸”，命萧何重新制订律令。萧何采摭秦法,酌加新律,作为《九章律》。高帝十一年（前196）,因助吕后定计收捕淮阴侯韩信，被拜为相国。

　　高祖死后，萧何辅佐惠帝。他病危时，推荐曹参继任相国，卒于孝惠二年。